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  • 「醫聲」

    一檔臨床專家訪談欄目,旨在通過與國內外優秀臨床專家、學者的對話,傳遞專家觀點、分享臨床經驗、探討學術成果,以更好地向外界傳遞,促進臨床工作者交流與討論。

    王劍:匯聚合力,提高能力,釋放基因檢測無限潛力
    09/12/2019

    上海兒童醫學中心遺傳分子診斷科王劍主任教授長期從事遺傳病基因檢測臨床工作,在兒童罕見疑難病與出生缺陷的基因診斷、基因組數據解讀、遺傳咨詢等方面有著豐富經驗。丁香園與王劍主任就基因組醫學時代下的遺傳病診斷及基因檢測報告解讀等內容進行了訪談交流。

    王劍 主任
    上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心遺傳分子診斷科

    王劍主任,醫學博士,研究員,博士生導師,現為上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心遺傳分子診斷科主任、罕見病診治中心副主任、兒科轉化醫學研究所PI。

    目前主要從事遺傳性疾病的分子診斷及致病機制研究,擅長兒童罕見疑難病與出生缺陷的基因診斷、基因組數據解讀、遺傳咨詢等。曾在美國哈佛大學醫學院從事遺傳性疾病高通量測序基因組研究,并接受過哈佛醫學院臨床遺傳學培訓。近5年以來,以課題負責人及主要參與人承擔國家級、市局級課題20多項。共計發表研究論文100余篇 (包括SCI文章60多篇,總影響因子>300),代表性論文以第一作者或通訊作者發表于《新英格蘭醫學雜志》、《Genetics in Medicine》等國際醫學期刊。入選上海市“青年優秀學術帶頭人”、“曙光人才計劃”、“衛生系統新百人計劃”等,曾獲得“上海市十佳醫技工作者”、上海市“銀蛇獎”等榮譽稱號。

    王劍主任采訪視頻

    行業準入、共識指南、人才培養,缺一不可

    2015年,以科技部首次召開“國家精準醫療戰略專家會議”為標志,中國在戰略層面進入到“精準醫療”時代。基因檢測作為實現精準醫療的基礎路徑,被后續一系列鼓勵科技創新的政策規劃列為重點發展的新興產業,基因檢測在重大疾病早期篩查和個體化治療中的應用也由此得到了快速推進。

    在高通量測序 (NGS) 技術業已成熟、測序成本大幅下降的今天,基因檢測已經成為中國很多地區開展出生缺陷防控工作時的“常規技術”。基因檢測在令患者、家庭和社會得到更多獲益的同時,王劍主任指出,規范化正在成為當下基因檢測行業亟待解決的問題。為此,宜從行業準入、共識指南、人才培養三個角度入手,以促成這一問題得到改善。

    據統計,截至2018年末,我國基因檢測行業內的企業數量已超過1000家。王劍主任認為,這其中既有華大基因這樣規模較大、對行業發展起到推動作用的企業,同時也混雜有不少技術水平欠佳、難以提供合格服務的公司。相關部門應當盡快建立起一套公開、透明的準入和監管體系,借以推動行業主體憑借優質優價的服務展開競爭,繼而形成優勝劣汰的良性循環。

    其次,學會組織及行業協會可在充分考慮本國國情并吸收國外成熟指南的基礎上,制定基因檢測的規范和共識,力求促進從業人員相互交流,號召實驗室間共享經驗,共享變異數據庫、臨床資源、變異分析的結果。

    在這方面,由諸多知名行業和學界成員組成的基因檢測聯盟繼2018年起草完成“臨床基因檢測報告規范與基因檢測行業共識”后,又將啟動編纂“基因檢測全流程規范化管理”,相信這一系列努力將有力推動我國基因檢測行業的規范化進程。

    最后也是最重要的一點是人才培養。王劍主任表示,基因檢測的操作以及測序精度的改良可以通過操作流程的完善以及技術的進步來加以提高,但這些改進措施的落地終歸需要人的參與,因此人才培養與資質認定尤為重要。

    以遺傳咨詢師為例,這是一個有著較高門檻的職業,既需要擁有豐富專業知識,同時也應了解臨床醫生需求。而我國遺傳咨詢人才相對有限,且培養機制不暢,與基因檢測日益廣泛應用的現狀并不匹配。一旦解讀報告不準確甚至誤讀,其指導臨床治療和預防的可靠性將大大降低。在這方面,可通過繼續教育和課程教育兩種方式逐步滿足對遺傳咨詢人才的需要。

    另外,王劍主任認為,基因檢測實驗室人員的資質也應當嚴格把關。可以通過定期考試的方式提高從業門檻,以確保檢測數據的真實可靠,盡力避免漏檢的可能性,并逐步向自動化實驗、信息化管理方向發展。

    基因檢測要求罕見病醫生具備全面能力

    當下,罕見性遺傳疾病的診斷是基因檢測應用的重要領域。雖然絕大多數罕見病都有遺傳基礎,但致病原因還包括感染、環境毒理、飲食及化學物暴露等非遺傳因素。因此在診斷罕見性遺傳病時,除了需要依據基因檢測的結果外,還要對先證者的家族史、孕史、家庭社會生活環境有全面的了解,故而造成疾病的診斷周期相對長、診斷率較低。

    王劍主任直言,面對罕見遺傳病的復雜狀況,醫生應當具備較為全面的能力。如果醫生沒有掌握或及時跟進最新的專業知識,有可能會遺漏真正的“致病性”變異或選擇了不合適的基因檢測項目,以至于延誤病情。比如脊髓性肌萎縮癥 (SMA),因為多為7、8號外顯子缺失且有同源基因序列干擾,所以一般應該選擇MLPA、熒光定量PCR等方法,如果選擇NGS就容易漏檢。

    在確診后,醫生須對疾病的治療方法有相當的了解。他介紹說,近年來,罕見病療法的進展非常迅速,不但新藥物頻頻獲批,暌違已久的基因治療也有獲批的案例。

    此外,除了盡可能為患者找到有效治療方案,王教授還表示,提供就醫指導也是應有之義。因為罕見病種類繁多,不同的醫療機構可能各有所長,這就要求醫生至少對國內的主要罕見病診療中心及其擅長領域有所了解,在遇到非己所長的病患時,可以推薦其到更有利于疾病診療的機構。

    NGS測序數據質控及有效性評估至關重要

    由于NGS邊合成邊測序的技術原理所致,在其應用于臨床時,必須經過對檢測技術平臺及檢測項目的優化和驗證,建立一個標準化的流程和質量保障措施,以保證檢測的技術有效性。

    王劍主任表示,測序覆蓋度對變異的檢出率有至關重要的影響。過低的測序覆蓋度會導致漏檢真的變異,從而導致假陰性,另一方面也有因不能有效濾掉一些非真實的變異及界定不正確的合子狀態而導致假陽性。

    同時他還指出,在遺傳檢測中,數據質量的控制可謂重中之重。在依據測序數據尋找變異位點時,如果數據質量不過關,就如同在一大群犯罪嫌疑人中尋找真兇一樣,會極大拖慢進度,甚至會令真兇漏網。

    究其源頭,數據質量的優劣與測序儀息息相關。王教授介紹,早前,在中國醫療機構應用的測序儀多為國外進口。華大基因在測序儀領域實現突破后,通過近兩年的使用,可以明顯感受到假陰性及假陽性的發生率在顯著下降,這從一個側面體現出華大在這一領域已經取得了很大的進展。

    此外,王劍主任認為,國產測序儀的性能指標已基本不輸于進口產品,不僅有助于產出高質量的數據,而且令基因檢測的價格更加親民,其臨床應用也更具可及性,這對防控出生缺陷,推進“健康中國”事業,無疑具有重要意義。

    基因檢測助力二級預防綻放更大價值

    為了減少出生缺陷的發生,世界衛生組織提出了“出生缺陷三級預防”的概念,這三級預防分別針對孕前、產前、產后三個階段,即防患于未然的一級防控、減少缺陷兒出生的二級防控,以及早期篩查以降低新生兒致殘風險。

    隨著測序技術的成熟以及基礎研究的進步,基因檢測在三級預防體系中扮演重要角色已成為學界和業界的共識。綜合考慮帶給患者的獲益,并結合當前的技術和倫理,王劍主任認為,基因檢測的加持能夠幫助出生缺陷二級預防綻放出更大價值。

    目前,無創產前基因檢測 (NIPT) 已經在我國多個地區得到廣泛應用,有效遏制了唐氏綜合征 (T21-三體),愛德華氏綜合征 (T18-三體)和帕陶氏綜合征 (T13-三體) 等出生缺陷的發生。

    王劍主任認為,應當在數據支持的基礎上,遴選地區高發或目前尚無有效治療手段的疾病,將其納入到NIPT擴展性應用當中,進一步發揮基因檢測在二級預防中的作用。具體選擇哪些疾病,可以咨詢基因檢測專家與衛生經濟學專家的意見,以實現檢測支出與患者獲益的平衡。

    另外,他還提到,在二級防控中,加強產前全外顯子組 (WES) 檢測的研究與實踐也非常重要。在臨床工作中,在用影像手段進行產檢時常發現先天性心臟病的情況,這種情況下可以利用WES檢測厘清究竟是單純先心病還是基因異常導致。前者可以在患兒出生后進行手術加以解決,避免無謂的終止妊娠。

    在與王劍主任交流的最后,他認為,基因檢測技術從根本上改變了罕見遺傳病的診斷思路和流程,并為出生缺陷防控提供了嶄新方向。雖然其應用仍有一些短板存在,但隨著測序技術的進步、行業規范的完善、人才培養逐漸步入正軌,相信未來必將會有更多的患者能夠得到及時準確的診斷和個性化的遺傳咨詢。

    *本文轉載自「丁香園」

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