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  • 「醫聲」

    一檔臨床專家訪談欄目,旨在通過與國內外優秀臨床專家、學者的對話,傳遞專家觀點、分享臨床經驗、探討學術成果,以更好地向外界傳遞,促進臨床工作者交流與討論。

    盧光琇教授:秉承初心,利用基因技術攻克遺傳病診斷難題
    02/12/2019

    90年代初,人類基因組計劃的開啟,逐漸揭開了人類基因奧秘的面紗,也為遺傳疾病的診治帶來了新的曙光。隨著輔助生殖技術、醫學遺傳學、基因測序技術的發展,遺傳病的篩查、診斷以及阻斷有了可行的技術方法,出生缺陷防控也有了更多途徑與手段。近日,中國婦產科在線采訪到著名的生殖醫學與醫學遺傳專家、中信湘雅生殖與遺傳專科醫院首席科學家及終身榮譽院長盧光琇教授,盧光琇教授介紹了自己40余年的從醫歷程,從青年時期受父親啟發進入醫學遺傳學領域,后到國外學習并在國內開展遺傳優生工作的故事。

    盧光琇 教授
    中信湘雅生殖與遺傳專科醫院 終身榮譽院長兼首席科學家
    教授,博士生導師,上海市領軍人才,上海市優秀學術帶頭人,上海市曙光學者,復旦大學出生缺陷研究中心副主任、復旦大學代謝與分子醫學教育部重點實驗室副主任。研究方向為“遺傳相關疾病的病因、發病機制與新藥研發”。現任中華醫學會醫學遺傳學分會副主任委員,全國衛生產業企業管理協會 精準醫學分會副會長兼醫學遺傳專家委員會主任委員,基因健康聯盟理事長,中國醫檢整合聯盟副理事長,上海市醫學會醫學遺傳學分會前任主任委員,上海市健康科技協會基因健康專委會主任委員,上海市醫學會罕見病分會候任主任委員,中國產前診斷雜志副主編。主持國家重點研發計劃、973、863、重大新藥研制、科技支撐項目 40 余項;發表論文 240 余篇,其中 SCI 論文 130 余篇,被引用 3000 余次。獲中國和美國發明專利 7 項。

    盧光琇教授采訪視頻

    初心,優生信念開啟生殖遺傳之門

    在從事醫學遺傳學領域之前,盧光琇教授是一名出色的外科醫生,是什么使她從一名外科醫生轉而投身到生殖醫學與醫學遺傳學領域的呢?提到這里,盧光琇教授回憶起從事遺傳生殖工作的初心——秉承父親盧惠霖教授的使命與信念。盧惠霖教授是我國醫學遺傳學的奠基者與見證人,中國第一張人類染色體顯帶圖即是盧惠霖教授帶領研究小組繪制,使中國人正常的染色體核型得以呈現。

    在60-70年代,盧惠霖教授同我國第一位進行羊水穿刺檢測的著名婦產科教授胡信德合作,建立了最早的產前診斷門診,進行胎兒染色體檢測。然而,他們很快發現,檢測出染色體異常,卻缺乏有效的干預手段,只能進行流產,流產對女性危害巨大,甚至可導致不孕,是一種非常消極的處理辦法。

    盧惠霖教授思索,應用什么辦法可以幫助這些女性孕育出健康的胎兒的呢。1978年,英國誕生了第一例試管嬰兒,試管嬰兒技術是分別將卵子與精子取出后,置于試管內使其受精,再將胚胎前體---受精卵移植回母體子宮內發育成胎兒。這一技術的出現讓盧惠霖教授看到了曙光。于是,1981年盧惠霖教授正式開展試管嬰兒的科研工作。讓盧光琇教授記憶深刻的是,當時開展試管嬰兒的研究啟動資金大約需要20萬美金,是一個相當巨額的數字,經過盧惠霖教授多方奔走,最后得到了湖南省委省政府的大力支持,使得這一具有劃時代意義的探索得以順利起航。

    盧光琇教授說,利用遺傳優生來提高出生人口質量是父親的宏愿,正是受到父親的影響自己也緊隨投身其中。經過盧光琇教授與父親從0到1的努力,1988年,湖南省首例試管嬰兒順利誕生。此后,為了更好地與父親一起開展優生工作,盧光琇教授先后去了英、法等國家學習了胚胎植入前診斷技術 (PGD)。回國之后,盧光琇教授從父親手中接過接力棒,立即組建團隊開展胚胎活檢PGD技術。

    PGD技術即取出胚胎細胞進行遺傳學檢測,判斷其是否罹患家族單基因遺傳病,然后選擇適合植入的胚胎進行移植,從而阻斷單基因遺傳病垂直傳遞的一種技術。由于剛開展時條件與經驗均有限,能夠取出的細胞較少,未能達到診斷的要求。盧光琇教授一步一個腳印,帶領著團隊攻克遇到的問題,隨著技術的成熟和經驗的積累,在試管嬰兒妊娠率達到40%左右時,她們已經可以開始應用PGD技術明確診斷胚胎。隨后,單個細胞的PCR技術也逐漸開展。

    傳承,創新技術撐起優生的一片藍天

    2011年對盧光琇教授來說是非常特殊的一年,這一年,她們同全球領先的生命科學前沿機構華大基因合作,建立了當時世界上最大的人胚胎干細胞庫,進一步推進了中信湘雅生殖與遺傳專科醫院試管嬰兒技術的發展。2012年,中信湘雅生殖與遺傳專科醫院誕生了世界首批應用全基因組測序技術誕生的試管嬰兒,由此,基因測序技術開始引進臨床。

    據盧光琇教授介紹,目前,中信湘雅生殖與遺傳專科醫院的PGD/PGS臨床應用已位居世界前列,這得益于人類基因組學計劃的成功和如雨后春筍般成長起來的科技企業,為試管嬰兒技術創造了良好的條件。


    我國的輔助生殖技術開展至今已取得了突飛猛進的發展,試管嬰兒的成功率也有了大幅度的提升。盧光琇教授坦言,基于與華大基因的合作,基因測序技術得以大規模開展,至2017年7月31日,中信湘雅生殖與遺傳專科醫院PGD診斷3,720例,截止2018年10月份,1,450例健康的試管嬰兒出生;PGS篩查10,364例,出生1,902個健康新生兒;PGD+PGS共3,550例,出生912個健康新生兒。此外,中信湘雅生殖與遺傳專科醫院還迎來了門診量的激增,尤其是遺傳咨詢門診,2018年總掛號量達10,346人。2019年截止到至8月份,也已經有來自全國各地10,504人次就診。試管嬰兒的初衷不是為了治療不孕癥,而是為了優生,讓大家都能生一個健康的寶寶。盧光琇教授說。

    目前,試管嬰兒技術已經完備,但對盧光琇教授而言,優生的道路只有起點,沒有終點。由于人類遺傳病種類繁雜,為了能解決更多疑難病例,她將WES全外基因組外顯子測序技術應用到了優生的工作中,WES技術可以檢測到一些已知基因突變以外的新的突變基因,該技術為遺傳病病因探尋提供了更好的工具。

    眾所周知,基因突變與腫瘤的發生息息相關。盧光琇教授下一步的目標即是針對遺傳性腫瘤的相關研究,從試管嬰兒出發,在試管嬰兒出生后進行隨訪并監控其成年之后的心血管病、腫瘤、老慢支、糖尿病等慢性疾病。目前與腫瘤相關的基因有P53、BRCA1和BRCA2等,但仍有許多未知,她的目的就在于借助WES技術尋找那些新的與腫瘤相關的突變基因,從而制定預防措施。

    21世紀是基因檢測技術騰飛的時代,新的檢測技術層出不窮,也讓很多醫生對疾病有了新的認識。盧光琇教授發現,WES雖然有利于發現常見變異、低頻變異和罕見變異,但論檢測范圍,相比WGS仍略遜一籌。WGS所覆蓋的區域是WES覆蓋區域的50-100倍,但不足的是,WGS的費用相對較高,檢出的數據量也較大,臨床配套的生物學工具沒有WES完善,尚缺乏解讀能力。她期待未來WGS在費用和配套工具上能夠更加完善,以發現更多致病基因填補遺傳病病因學方面的空白。

    在這些新技術應用到優生范疇的過程中,她取長補短,使技術的優勢能夠物盡所長。如在患者遺傳背景清楚的情況下,她會考慮panel檢測;但對遺傳病病情復雜的患者她則會選擇WES。她向記者舉例,如家族中有乳腺癌病史,本人也患乳腺癌,但只有30%的BRCA1和BRCA2基因突變,則會建議患者選擇WES檢測。

    回顧中信湘雅生殖與遺傳專科醫院在遺傳病診斷方面的快速發展,盧光琇教授感嘆,這與早期同華大基因的合作密切相關,通過科技企業提供的先進技術在臨床轉化,使臨床能夠探索疾病與基因之間的關系。當然,科技企業的技術創新也需與臨床密切合作方能創造更大的價值。以血液病為例,地中海貧血患者的子代第一個孩子出現問題時,都希望第二個孩子不再攜帶致病遺傳基因,因此,除檢測地貧基因變異類型外,還需要進行HLA配型治療第一個孩子的疾病。這就對臨床提出了很多要求,而這些要求則推動著提供檢測技術的企業不斷改進技術,確保檢測的精準與高效,以更好的滿足臨床需求。此外,臨床對檢測結果的解讀也非常重要。從人類基因組計劃完成到現在大概十幾年時間,已經解決了很多臨床問題,但學科的發展需要一定的基礎,一步一個腳印,基因檢測解讀人才的培養是未來需要努力的方向。

    華大基因在WES/WGS技術方面非常領先。我們希望所有的基因科技公司都能掌握世界領先的技術。相信隨著基因科技的發展,遺傳病的謎題會越來越清晰,基因檢測技術將普遍應用于人民,解決優生優育問題。當我們了解了基因位點、轉錄方面的改變,就能夠采取對應的干預措施,研發出一些新型藥物,為遺傳病的診斷與治療奠定基礎。盧光琇教授說。

    近年來遺傳診斷學的發展離不開患者對遺傳病認識的提高。生殖是遺傳的方式之一,沒有生育就談不上遺傳,兩者密不可分。遺傳病的診斷,需要多學科密切配合,相信隨著相關領域工作者們的不懈努力以及基因測序技術在臨床的普及應用,遺傳病診斷與阻斷的問題都會迎刃而解。

    *本文轉載自「中國婦產科在線」

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